RESUMO
OBJECTIVE: To examine the effect of different doses of triiodothyronine (T3) on mRNA levels of thyroid hormone receptors, TRα and TRβ, at different times. MATERIALS AND METHODS: 3T3-L1 adipocytes were incubated with T3 (physiological dose: F; supraphysiological doses: SI or SII), or without T3 (control, C) for 0.5, 1, 6, or 24h. TRα and TRβ mRNA was detected using real-time polymerase chain reaction. RESULTS: F increased TRβ mRNA levels at 0.5h. After 1h, TRα levels increased with F and SI and TRβ levels decreased with SII compared with C, F, and SI. After 6h, both genes were suppressed at all concentrations. In 24h, TRα and TRβ levels were similar to those of C group. CONCLUSIONS: T3 action with F began at 1h for TRα and at 0.5h for TRβ. These results suggest the importance of knowing the times and doses that activate T3 receptors in adipocytes.
OBJETIVO: Examinar o efeito de diferentes doses de triiodotironina (T3) sobre a expressão gênica dos receptores TRα e TRβ em diferentes tempos. MATERIAIS E MÉTODOS: Adipócitos, 3T3-L1, foram incubados com T3 nas doses fisiológica (F, 10nM) e suprafisiológicas (SI, 100nM ou SII, 1000nM) ou veículo (controle, C) durante 0,5, 1, 6 ou 24h. mRNA dos TRs foram detectados utilizando PCR em tempo real. RESULTADOS: Níveis de TRβ aumentaram em F em 0,5h. Após 1h, níveis de TRα aumentaram em F e SI comparado ao C, enquanto TRβ diminuiu no SII comparado com C, F, e SI. Após 6h, ambos os genes foram suprimidos em todas concentrações. Em 24h, níveis de TRα e TRβ retornaram aos do C. CONCLUSÕES: Ação do T3 em F iniciou-se em 1h para TRα e 0,5h para TRβ. Esses resultados são importantes para determinar tempo inicial e dose de T3 em que os receptores de HT são ativados em adipócitos.
Assuntos
Animais , Adipócitos/efeitos dos fármacos , Modulação Antigênica/imunologia , Receptores alfa dos Hormônios Tireóideos/metabolismo , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/metabolismo , Tri-Iodotironina/administração & dosagem , Adipócitos/metabolismo , Linhagem Celular , Esquema de Medicação , RNA Mensageiro/análise , Receptores alfa dos Hormônios Tireóideos/genética , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/genética , Tri-Iodotironina/farmacologiaRESUMO
Resistance to thyroid hormone (RTH) is a rare autosomal dominant inherited disorder characterized by end-organ reduced sensitivity to thyroid hormone. This syndrome is caused by mutations of the thyroid hormone receptor (TR) β gene, and its clinical presentation is quite variable. Goiter is reported to be the most common finding. A close association of TRβ mutations with human cancers has become apparent, but the role of TRβ mutants in the carcinogenesis is still undefined. Moreover, higher TSH levels, described in RTH syndrome, are correlated with increased risk of thyroid malignancy, whereas TSH receptor stimulation is likely to be involved in tumor progression. We report here an illustrative case of a 29 year-old patient with RTH caused by a mutation in exon 9 (A317T) of TRβ gene, who presented multicentric papillary thyroid cancer. We review the literature on this uncommon feature, and discuss the potential role of this mutation on human tumorigenesis, as well as the challenges in patient follow-up.
A síndrome da resistência aos hormônios tireoidianos (RHT) é caracterizada por redução da sensibilidade aos hormônios da tireoide. A apresentação clínica é variável, sendo a presença de bócio a manifestação mais frequentemente descrita. A associação de mutação no receptor β e neoplasias em humanos vem sendo demonstrada recentemente, porém o mecanismo pelo qual a mutação desse receptor está envolvida na carcinogênese não está completamente definido. Além disso, níveis elevados de TSH sérico, descritos na RHT, estão associados a aumento do risco de câncer de tireoide, e o estímulo do TSH está provavelmente envolvido na patogênese desses carcinomas. Este artigo relata o caso de um homem de 29 anos com RHT, com análise molecular demonstrando mutação no éxon 9, códon 317, e carcinoma papilar de tireoide. Revisamos a literatura dos casos relatados os quais descrevem associação entre RHT e câncer de tireoide e discutimos os desafios do tratamento e seguimento desses pacientes.
Assuntos
Adulto , Humanos , Masculino , Carcinoma Papilar/genética , Mutação/genética , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/genética , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/genética , Neoplasias da Glândula Tireoide/genética , Tireotropina/sangueRESUMO
Resistance to thyroid hormone (RTH) is an autosomal dominant hereditary disorder that is difficult to diagnose because of its rarity and variable clinical features. The magnitude of RTH is caused by mutations in the thyroid hormone receptor beta (TRbeta) gene. We recently treated a 38-yr-old woman with RTH who had incidental papillary thyroid carcinoma. She presented with goiter and displayed elevated thyroid hormone levels with an unsuppressed TSH. She was determined to harbor a missense mutation of M310T in exon 9 of the TRbeta gene, and diagnosed with generalized RTH. This mutation has not yet been reported in Korea. RTH is very rare and easily overlooked, but should be considered in patients who present with goiter and elevated thyroid hormone levels with an unsuppressed TSH. The association between thyroid cancer and RTH needs further study.
Assuntos
Adulto , Feminino , Humanos , Diagnóstico Diferencial , Éxons , Mutação de Sentido Incorreto , Glândula Tireoide/diagnóstico por imagem , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/genética , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/complicações , Hormônios Tireóideos/sangue , Neoplasias da Glândula Tireoide/complicaçõesRESUMO
OBJECTIVE: To report the clinical and molecular aspects of a patient with a diagnosis of Resistance to Thyroid Hormone (RTH) harboring the E449X mutation associated with autoimmune thyroid disease and severe neuropsychomotor retardation. METHODS: We present a case report including clinical and laboratory findings, and molecular analysis of a Brazilian patient with RTH. RESULTS: A 23-year old male presented hyperactivity disorder, attention deficit, delayed neuropsychomotor development, and goiter. Since the age of 1 year and 8 months, his mother had sought medical care for her son for the investigation of delayed neuropsychomotor development associated with irritability, aggressiveness, recurrent headache, profuse sudoresis, intermittent diarrhea, polyphagia, goiter, and low weight. Laboratory tests revealed normal TSH, increased T3, T4, antithyroglobulin and antimicrosomal antibody titers. Increasing doses of levothyroxine were prescribed, reaching 200 µg/day, without significant changes in his clinical-laboratory picture. Increasing doses of tiratricol were introduced, with a clear clinical improvement of aggressiveness, hyperactivity, tremor of the extremities, and greater weight gain. Molecular study revealed a nonsense mutation in exon 10, in which a substitution of a guanine to tyrosine in nucleotide 1345 (codon 449) generates the stop codon TAA, confirming the diagnosis of RTH. CONCLUSION: This patient has severe neuropsychomotor retardation not observed in a single previous report with the same mutation. This may reflect the lack of a genotype-phenotype correlation in affected cases with this syndrome, suggesting that genetic variability of factors other than β receptor of thyroid hormone (TRβ) might modulate the phenotype of RTH.
OBJETIVOS: Descrever aspectos clínicos e moleculares de um paciente com resistência ao hormônio tireoidiano (RHT) portador da mutação E449X associada a doença tireoideana auto-imune e retardo neuropscicomotor grave. MÉTODOS: Relatamos um caso incluindo achados clínicos, laboratoriais e análise molecular de um paciente brasileiro com RHT. RESULTADOS: Paciente masculino, 23 anos de idade, apresentou-se com distúrbio de hiperatividade, déficit de atenção, retardo no desenvolvimento neuropsicomotor e bócio. Desde 1 ano e 8 meses de idade, sua mãe procurou assistência médica para investigação do retardo do desenvolvimento neuropsicomotor associado com irritabilidade, agressividade, cefaléia recorrente, sudorese profusa, diarréia intermitente, polifagia, bócio e perda de peso. Avaliação laboratorial evidenciou TSH normal e aumento do T3, T4 e anticorpos antimicrossomal e antitireoglobulina. Doses crescentes de levotiroxina foram prescritas, máximo de 200 µg/dia, sem significativas alterações em seu quadro clínico-laboratorial. Doses crescentes de tiratricol foram introduzidas com melhora clínica evidente da agressividade, da hiperatividade, do tremor de extremidades e maior ganho de peso. O estudo molecular revelou uma mutação nonsense no éxon 10, no qual a substituição da guanina pela tirosina no nucleotídeo 1345 (códon 449) gerou um stop códon TAA, confirmando o diagnóstico da RHT. CONCLUSÃO: Este paciente tem um grave retardo neuropiscomotor não observado em um relato único anterior com a mesma mutação. Isto pode refletir a falta de relação genotipo-fenótipo nos casos afetados com esta síndrome sugerindo que a variabilidade genética de outros fatores, além do receptor do hormônio tireoidiano (HT), possa modular o fenótipo da RHT.
Assuntos
Humanos , Masculino , Adulto Jovem , Doenças Autoimunes/genética , Códon sem Sentido/genética , Agitação Psicomotora/diagnóstico , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/genética , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/genética , Doenças Autoimunes/diagnóstico , Doenças Autoimunes/tratamento farmacológico , Fenótipo , Agitação Psicomotora/tratamento farmacológico , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/diagnóstico , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/tratamento farmacológico , Hormônios Tireóideos/metabolismo , Adulto JovemRESUMO
Resistance to thyroid hormone (RTH) is a rare disorder characterized by variable tissue hyporesponsiveness to thyroid hormone, usually caused by mutations in the thyroid hormone receptor beta (TRβ). We describe a large Brazilian family harboring a novel mutation affecting TRβ gene and inducing RTH. A 14-year-old girl was found to have elevated free T4 and free T3 plasma concentrations in coexistence with unsuppressed TSH and a questionable goiter. The diagnosis of RTH was verified by identification of a novel mutation (I431V) in the TRβ gene. Sixteen asymptomatic relatives of the proposita are also affected by the mutation. Functional studies showed that I431V mutation exerts dominant-negative effect on wild type TRβ, mainly by impairment of ligand-dependent release of corepressor SMRT. The presence of this mutation reduces potency, but does not affect efficacy of thyroid hormone action, in accordance with the clinical picture of eumetabolism of the affected individuals.
A resistência ao hormônio tireoideano (RHT) é uma doença rara, causada por variável hiporresponsividade dos tecidos aos hormônios tireoideanos, usualmente causada por mutações no receptor beta do hormônio tireoideano (TRβ). Descrevemos uma grande família brasileira portadora de uma nova mutação afetando o gene do TRβ, induzindo RHT. Uma paciente de 14 anos de idade apresentou concentrações plasmáticas elevadas de T4 e T3 livres, associadas a TSH não-suprimido e bócio questionável. O diagnóstico de RHT foi estabelecido pela identificação da mutação I431V no gene do TRβ. Dezesseis parentes assintomáticos da probanda também são afetados pela mutação. Estudos funcionais mostram que a mutação I431V exerce efeito dominante negativo sobre o TR selvagem, basicamente, por prejudicar a liberação do correpressor SMRT ligante-dependente. A presença desta mutação reduz a potência, mas não afeta a eficácia da ação do hormônio tireoideano, o que está de acordo com a apresentação clínica de eumetabolismo dos indivíduos afetados.
Assuntos
Adolescente , Feminino , Humanos , Masculino , Mutação/genética , Proteínas Repressoras/metabolismo , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/genética , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/genética , Brasil , Técnicas de Cultura de Células , Proteínas de Ligação a DNA/genética , Proteínas de Ligação a DNA/metabolismo , Linhagem , Proteínas Repressoras/genética , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/metabolismo , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/patologiaRESUMO
Resistance to thyroid hormone (RTH) is a syndrome characterized by reduced sensitivity to the thyroid hormone. It is generally caused by mutations in the thyroid hormone receptor beta (TRbeta) gene. On the basis of its clinical features, two different forms of this syndrome have been described: generalized resistance and pituitary resistance. A total of 122 TRbeta gene mutations have been identified thus far. A 38-year-old woman presented with intermittent palpitation. Thyroid function tests revealed elevated levels of free T4 and TSH. TSH alpha-subunit levels were 0.41 mIU/mL, and magnetic resonance images of the sellar region evidenced no abnormal findings. The TSH response to TRH stimulation was found to be normal. The sequence analysis of the TRbeta gene verified a missense mutation in exon 11, and the observed amino acid alteration was a substitution of a valine for a methionine at codon 349. We report the first case of a woman with RTH, which was found to be caused by a missense mutation (V349M) in the TRbeta gene.
Assuntos
Adulto , Feminino , Humanos , Análise Mutacional de DNA , Mutação de Sentido Incorreto , Testes de Função Tireóidea , Receptores beta dos Hormônios Tireóideos/genética , Síndrome da Resistência aos Hormônios Tireóideos/diagnósticoRESUMO
Thyroid hormone resistance syndrome (RTH) is a rare disorder and is characterized by elevated levels of circulating free thyroid hormones, inappropriate secretion of thyroid stimulating hormone (TSH), and reduced peripheral tissue response to thyroid hormone. 90% of RTH subjects, when studied at the level of the gene, have been found to harbor mutations in the thyroid hormone receptor-beta(THRB) gene. These affected individuals have been shown to possess a variety of missense mutations, resulting from changes in a single nucleotide in the THRB gene that corresponds to amino acid alternation. However, insertion or deletion mutations in the THRB gene sequence are quite rare, and have been observed in only a very few cases. In this study, we describe two such cases, in which two members of the same family were determined to harbor an insertion mutation in exon 10, and had also been diagnosed with generalized RTH. This insertion mutation, specifically the insertion of a cytosine at nucleotide 1358 of the THRB gene, is, to the best of our knowledge, the first such mutation reported among RTH patients in Korea.